Kombinált készítmények a diabetes mellitus kezelésére 2

Belosztály,1 Károlyi Kórház I. A legújabb adatok alapján ismerteti a sulfanylurea-receptorok szerkezetét és működését, részletesen kitérve az egyes készítmények egyedi különbségeit magyarázó ismeretekre. Taglalja e vegyületcsoport helyét a 2-es típusú diabetes kezelési lehetőségei között és elemzi az egyes készítmények egyénre szabott alkalmazhatóságának szempontjait. Kulcsszavak: sulfanylurea-receptor, 2-es típusú diabetes, differenciált sulfanylurea-kezelés Individualized sulphonylurea therapy: its experimental background and practical possibilities Summary The review is summarizing the history and basic principles of sulphonylurea therapy.

The overview contains the recent results concerning the structure and function of the sulphponylurea receptors.

Based on current observations, the individual differences of sulphonylurea compounds are mentioned. The current concept of choice of sulphonylurea drugs is given, and the strategy of the individual application of the sulphonylurea compounds is emphasized.

Ismert, hogy a 2-es típusú diabetes 2DM kezelésében ma meghatározó jelentőségű vércukorcsökkentő sulfanylurea SU -vegyületek felfedezése a véletlennek köszönhető. Az így kifejlesztett sulfonamid-származékok egy csoportja bevételüket követően verejtékezést, tremort, convulsiókat okozott. Ezek további szerkezetmódosítása vezetett a bacteriostaticus hatással egyre kevésbé rendelkező, de hatékony vércukorcsökkenést eredményező, ma SU-knak nevezett vegyületek előállításáig.

• Ribizli kezelés cukorbetegség
• Это ловушка.
• Urinotherapy diabétesz kezelésében
• В подавленном настроении Сьюзан приняла ванну.

Érdemes megjegyezni, hogy még a később nagy karriert befutó carbutamid Az ún. Ma már köztudott, hogy az UGDP-vizsgálat statisztikai analízisének egyes részletei pontatlanok voltak. Részben ez, részben az egyes korábbi származékok egyedi tulajdonságai magyarázhatják, hogy néhány képviselőjük továbbra is forgalomban maradt.

Vonatkozik ez elsősorban a chlorpropamidra - amely Diabinese néven, a partialis diabetes insipidusban való alkalmazhatósága folytán a hazai importlistán is szerepel - kisebb mértékben az acetohexamidra és a tolazamidra. A második generációs szereket hatástartamuk alapján rövid, közepes és hosszú hatású készítményekre szokás osztani. A glimepirid bevezetésekor, annak a GLUT-4 glukóztranszporter aktivitását serkentő hatásának igazolódásakor felmerült harmadik generációs SU-ként való említése.

E perifériás, az insulinotrop tulajdonsághoz képest alárendelt jelentőségű hatást azonban később a gliclazid esetében is kimutatták, így a felosztás továbbra is első és második generációs szereket különböztet csak meg. Dolgozatunk a SU-receptor szerkezetének áttekintése után a SU-vegyületek receptorkötődésből eredő hatástani különbségeivel, majd a kezelés differenciálásának elméleti és gyakorlati lehetőségeivel foglalkozik.

A kérdés részletes tárgyalása előtt két lényeges szempontot külön is hangsúlyozni szeretnénk. Az egyik, hogy a SU-kezelés individualizációja csak a SU-adás általános javallatainak fennállásakor jöhet szóba. Ez utóbbiakat munkánk nem tárgyalja, utalunk módszertani ajánlások állásfoglalására. A megfelelő választási lehetőségek tekintetében ugyancsak a hivatkozott ajánlások adnak útmutatást. Amennyiben a kombinációban SU típusú készítmény is helyet kap, az alábbiakban részletezendő hatástani különbségek a monoterápiánál leírtakkal egyezően mérlegelhetők.

A SU-receptor A SU-k a pancreas b-sejtjének felszíni, specifikus receptorához kötődve fejtik ki inzulin-secretagog hatásukat. Egy képviselőjük, a glibenclamid kivételével - amely még nem tisztázott okból és mechanizmussal internalizálódik - nem is lépnek be a sejt belsejébe. E receptort korábban Egy másik sejtfelszíni receptor-alegységhez kötődve a prandialis glukózregulátorok is a Kir-alegységen keresztül, az így elindított membrándepolarizációval serkentik az inzulinelválasztást.

Súlygyarapodást okozhatnak, egyes készítményeknek szív- és érrendszeri mellékhatásai lehetnek, vese vagy májkárosodás esetén alkalmazásuk körültekintést igényel. Esetenként alacsony fehérvérsejtszámot és fényérzékenységet is okozhatnak. Fontos, hogy idősebb korban 65 év felett a hosszú hatású szulfanilurea adása nem megengedhető. Tilos a szedésük terhesség alatt és májbetegség esetén, mivel a lebomlásuk ott történik. Étkezési vércukorszint-szabályozók, glinidek, meglitinidek repaglinid, nateglinid.

E receptor működésének tanulmányozása céljából Ashcroft és mtsai a Xenopus laevis békafaj óriás oocytáját felhasználva egy klónozott receptormodellt fejlesztettek ki, és egy speciális vizsgálati technikát ún. A jelen változat e módosulásokat is tartalmazza.

A SUR-alegységek SU-kötése annak függvénye, hogy egy benzamido- vagy két benzamido- és szulfanil-csoportot kötő kötőhellyel rendelkeznek-e 1. Ugyanígy, a SU-k egy része csak egy kötőcsoportot sulfanylcsoportmás része két, benzamido- és sulfanylcsoportot is tartalmaz 2. Az említett különbségek két lényegi hatástani eltérést eredményezhetnek: 1. A SU-k a SUR-alegységen túl - eltérő módon és az előzőhöz képest alacsonyabb affinitással- a Kir-alegységhez is kötőd het nek,5,14 ennek részletei azonban sok tekintetben még tisztázatlanok.

Ezért munkánk a továbbiakban csak a SUR-alegységet érintő tulajdonságokkal foglalkozik. A differenciált sulfanylurea-alkalmazásban szerepet játszó fontosabb kémiai csoportok 1.

A ma ismert sulfanylurea-receptorok jellemzői és szöveti típusai Különbségek a SU-k pancreast érintő hatásaiban és ennek potenciális klinikai vonatkozásai A SU-k a KATP-csatornát zárják. A SUR-alegységhez csak egy kötőhellyel kapcsolódó SU-k rövidebb klónozott receptor modellen vizsgálva reverzibilisa két kötőhellyel kötődők hosszabb tartamú klónozott modellen gyakorlatilag irreverzibilis csatornazáródást váltanak ki.

E különbség az alábbi klinikai következményekkel járhat: 1. A jelen munkában terjedelmi okok folytán nem térhetünk ki az inzulinszekréció egyes szakaszainak ismertetésére, illetve azok bekövetkeztének mechanizmusaira. E tekintetben összefoglaló munkákra utalunk. Megfigyelték azt is, hogy a két kötőcsoporttal kapcsolódó vegyületek esetében viszont döntően nem ez, hanem a késői második vagy reaktív szekréciós hullám erősödik, sőt, egyes megfigyelések szerint fokozódhat a proinzulin kibocsátása is.

• Food for diabetics
• A diabetes mellitus, tekintet nélkül a háttérben álló ok ok ra, három szakaszra osztható: 1.
• Az első jelei a cukorbetegség kezelésében
• Diabetologia Hungarica
• Она отправляла его на фиктивный адрес этого клиента, и переадресующая компания, выполняя свои договорные обязательства, пересылала этот маяк на подлинный адрес.
• PharmaOnline - Újabb befogadott kombinált antidiabetikum
• A diabétesz gyógyszeres kezelése

Nevezetesen, hogy "terápianaív" betegeken e szer bevezetése kedvezően befolyásolta a 2DM-re jellemző, károsodott - kisebb amplitúdójú és kombinált készítmények a diabetes mellitus kezelésére 2 - szekréciós hullámokat: növelte azok nagyságát és helyreállította regularitását.

E megfigyelés jelentősége pillanatnyilag még nem látható át. Korábbi adatok szerint a szekréció pulzatilis jellegének megtartottsága előny a hepatikus glukózkibocsátás szabályozása szempontjából, és szerepe lehet a microvascularis szövődmények mérséklésében is. E vizsgálat megerősítette ugyanakkor a SU-knak a prandialis glukózregulátorokkal szemben kétségtelen hátrányát, hogy kis mértékben bár, de a bazális inzulinelválasztást is fokozzák.

Hogy a most említett tulajdonságok és a SUR-kötődés között van-e kapcsolat, további vizsgálatok fogják csak eldönteni. Cathelineau és mtsai kétéves,21 Gyimesi, Hídvégi és Kautzky22 egyéves követés során mutatták ki, hogy a kívánt glykaemiát biztosító, átlagos napi dózisú kezelés mellett elkerülhető volt a betegek testtömeg-indexének növekedése, sőt, jelentős részük testsúlya csökkent is.

Ez az eredmény az insulinaemia kedvező változásán túl természetesen a betegek megfelelő étrendi és életvezetési együttműködését is feltételezi. Részben a KATP-csatorna rövidebb tartamú stimulálása, részben az igazolt extrapancreaticus hatások23 magyarázhatják a gliclazid mellett megfigyelt alacsony Spätversager-rátát, azaz a terápia hosszú távú eredményességét. A teljességhez tartozik azonban, hogy e tekintetben megbízható metaanalízisekkel még nem rendelkezünk, egyelőre inkább csak szórvány adatok ismeretesek.

E hatások áttekintése és elemzése előtt azonban vissza kell kanyarodnunk a KATP-csatornák élettanához, e szervek működésében betöltött szerepéhez. A sulfanylurea-receptorok szerepe a különböző szövetekben Míg a pancreasban e csatornák alaphelyzetben nyitott állapotúak, s az inzulinelválasztást záródásuk indítja el, a szív- és az érfal izomzatában fordított a helyzet 2.

A szívizomban a csatorna feladata a megfelelő kontraktilitás, a vasculatura esetében az értónus biztosítása. Ischaemia esetén a csatorna nyílik, sőt, nyílása az ischaemiás prekondicionálásban is meghatározó szerepet tölt be.

A már említett klónozott receptor modellen vizsgálva azt találták, hogy míg a glibenclamid és a glimepirid esetében a SUR1 pancreasilletve a SUR2A szívizom kombinált készítmények a diabetes mellitus kezelésére 2 serkentése terápiás dózistartományban egyaránt várható, a nagy fokban pancreas-szelektív SU-k pl.

Ez a mutató számértékileg azon plazmakoncentrációknak a hányadosa, amely mellett a szívizom, illetve a pancreas SU-receptorainak fele aktivált állapotú. E szelektivitási index a okai cukorbetegség nők és kezelésük esetében 1,8, a glibenclamidnál 6,4, a gliclazid vonatkozásában ! Hasonló különbséget találtak a SUR2B alegység stimulálásának tekintetében is. E szempontból az egyes antianginás szerekkel, illetve az értónust szabályozó készítményekkel való potenciális interakció a legfontosabb.

Látták: Átírás 1 Esetismertetés Ebben a rovatban tanulságos, vagy a kórlefolyás vagy a típusmeghatározás vagy a kezelés tekintetében töprengésre módot adó eseteket ismertetünk, a napi gyakorlat segítésére. Az esetek közreadását esetenként szponzoráció segíti, ezt minden esetben feltüntetjük az esetközlés végén. Pécsi Tudományegyetem, II. Belgyógyászati Klinika és Nephrológiai Centrum, Pécs Patofiziológiai megközelítésű kombinált antidiabetikum-kezelés 2-es típusú cukorbetegségben esetismertetés Fülöp Gábor dr.

Az antianginás szerek és cukorbetegség és annak kezelése dia- SU interakciójában a nicorandillal való kölcsönhatást tanulmányozták. E szer ld. Klónozott receptor modellen végzett vizsgálatban azt találták, hogy gliclaziddal együtt adva a nicorandil e csatornanyitó tulajdonsága gyakorlatilag változatlan maradt, míg glibenclamid és glimepirid jelenlétében jelentős mértékben gátlódott.

Azt találták, hogy a nem-pancreasszelektív természetű glibenclamid és glimepirid mind a vasorelaxatiót, mind a vasodilatatiót jelentős mértékben csökkentette, míg az a pancreas-szelektív gliclazid mellett megtartott maradt. Ez az aminoazobiciklooktan gyűrű biztosítja e hatóanyag antioxidáns és kedvező haemorheologiai hatásait, bár a háttérben álló pontos biokémiai mechanizmusok egyelőre feltáratlanok.

A legkedvezőbb értéket a gliclazidos csoportban találták, a változás szignifikáns mértékű volt a glipiziddel, glibenclamiddal, glimepiriddel, illetve tolbutamiddal szemben. Ma még nem dönthető el, hogy ennek hátterében szabadgyök-fogó tulajdonságok állnak-e, vagy más úton, pl. Inzulin-secretagog hatású szerek első rendelésekor, pl. Még nincs kialakult gyakorlat abban a tekintetben, hogy e kezelés eredménytelensége esetén érdemes-e SU-k adásával kísérletezni, vagy sem feltételezve, hogy reziduális inzulinszekréció még fennáll.

A 2DM orális kezelésével foglalkozó mértékadó monográfiák állásfoglalása egységes a tekintetben, hogy - megfelelő indikációval adva - különböző SU-készítményekkel elvben azonosan jó anyagcsere-állapot biztosítható.

Ha azonban az egyes származékoknak más-más, esetenként előnyös sajátosságai lehetnek, célszerűnek látszik a kezelést az adott betegben legmegfelelőbb szerrel indítani. A mikronizált glibenclamid biohasznosulása kedvezőbb a nemmikronizált változaténál ebből eredően ekvivalens adagja is kisebbés farmakokinetikája is előnyösebb: felszívódása gyorsabb, hatástartama valamivel kombinált készítmények a diabetes mellitus kezelésére 2.

A diabétesz gyógyszeres kezelése

A módosított felszabadulású MR: modified release gliclazid is számos előnnyel rendelkezik a szer hagyományos változatával szemben. A hatóanyag felszabadulása egyenletes, így kisebb adagban is azonos hatékonyságú, egyben napi egyszeri bevétel mellett biztosítja a megfelelő glykaemiás kontrollt. A formuláció módosítása - természetesen - a készítmény alapvető tulajdonságain nem változtat.

A postprandialis hyper glykaemia jelentőségének felismerése36,37 még inkább ráirányítja a figyelmet a prandialis inzulinszekréció korai fázisát serkentő szerekre, ami a SU-k esetében a pancreas-szelektív hatású készítményeket jelenti.

A teljességhez tartozik azonban, hogy ez a hatás még a legrövidebb hatású SU-k esetében is elmarad a "glinid" típusú vegyületekétől. Mind nagyobb a jelentősége a cardiovascularis rendszert potenciálisan érintő SU hatásoknak.

Meg kell említeni, hogy e hatások csak a SU-receptorhoz való kötődéssel nem magyarázhatók. Az előzőekben részletesen összefoglaltuk a glimepirid és a glibenclamid SUR2A-t és 2B-t érintő közvetlen és közvetett hatásait. Mégis, egyikük, a glimepirid előnyösnek bizonyult a reperfúziós ritmuszavarok kivédésében és kísérletes körülmények között nem befolyásolta az ischaemiás prekondicionálás érvényesülését, míg a másik szer, a glibenclamid kedvező volt arrhythmiák megelőzésében helyreállította az ischaemiás körülmények között megrövidülő akcióspotenciáltde gátolta az ischaemiás prekondicionálást.

Mások e két alegységet nem tudták reprodukálni.

kh diabetes 2

Felmerült azok esetleges műtermék jellege, s az eltérést inkább a Kir-alegységhez való kapcsolódás különbségeiben keresték. Egy további lehetőségként vizsgálták azt is, hogy nem a szöveti szabad, illetve Mg-hoz kötött ATP aránya befolyásolja-e a hatások érvényesülését.

Meg kell említeni, hogy a cardialis-ischaemiás hatások befolyásolása szempontjából egy vizsgálatban a glipizidet is kedvezőtlennek találták, noha e szer is csak egy kötőcsoporttal rendelkezik. Ma még kevés olyan tanulmányt ismerünk, amely klinikai körülmények között, kontrollált, prospektív vizsgálatban elemzi a különböző SU-k cardiovascularis hatását.

A közelmúltban jelent meg egy munka a glibenclamid és glimepirid valamint a jelen dolgozatunkban nem tárgyalt metformin 8 hetes alkalmazása során megfigyelt cardialis és vascularis változásokról. A csak kevés 2DM-es személyt magába foglaló csoport tagjai keresztezett módon szedték a SU-készítményeket.

Mérték az ischaemiát követő, valamint a diazoxiddal, acetilkolinnal, illetve dipiridamol alkalmazásával kiváltott vasodilatatio mértékét. E vizsgálat nem erősítette meg a vasodilatatiós válasz károsodását egyik csoportban sem. A jelen adatok amellett szólnak, hogy ischaemiás szívbetegségben szenvedők SU-kezeléseként elsősorban a gliclazid, illetve a glimepirid ajánlható.

Egy, a kísérletes megfigyelések eredményeit figyelembe vevő lehetséges ajánlást mutat be 3. A differenciált sulfanylurea-kezelés egy lehetséges változata vascularis szövődmények társulásakor Összefoglalásként megállapítható, hogy a SU-receptor szerkezetének, valamint a SU-SUR kapcsolódásnak a megismerése alátámasztja azt a es évek felétől megfogalmazódó nézetet, hogy a SU-k csak fő hatásaikban egységesek, az egyes készítmények eltér het nek egymástól hatásuk farmakodinámiás vonatkozásaiban és szelektivitásában.

Ezen egyedi sajátosságok figyelembevétele előnyt jelenthet a kezelés megtervezésében. A ma még döntően experimentális megfigyelések klinikai vizsgálatokkal történő alátámasztása, megerősítése vagy módosítása nélkülözhetetlen a helyes terápiás stratégia kialakítása szempontjából.

Nem nélkülözhetők ugyanakkor a receptorstruktúrával kapcsolatos további alapvizsgálatok sem, ezek adhatnak csak választ ui. Irodalom 1.

Újabb befogadott kombinált antidiabetikum

Lebovitz, HE: Insulin secretagogues: old and new. Diab Rev 7: Medicina Budapest, Berger, M, Mühlhauser, I, Sawicki, P: Possible risk of sulphonylureas in the treatment of non-insulin-dependent diabetes and coronary artery disease.

Diabetologia Diabetol Hung 8: Br J Pharmacol Lessons from studies on cloned KATP channels. J Diab Compl ,